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药物警戒快讯

                    2012116

                10期(总第114期)

 

内容提要

美国建议儿童禁用西地那非

美国评估普拉克索的心力衰竭风险

说明:澳大利亚发布来那度胺与第二原发恶性肿瘤相关性的风险信息

英国更新特殊患者多利培南的用药方案

英国更新左氧氟沙星的适应症

英国更新辛伐他汀的禁忌症

 

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

美国建议儿童禁用西地那非

美国食品药品管理局(FDA)于2012830日发布公告禁止西地那非在儿童中的使用。

瑞肺得(西地那非)是一种磷酸二酯酶-5-抑制剂,用于治疗肺动脉高压。药物可通过扩张肺部血管而降低血压,已被批准用于成人患者改善运动能力和延缓PAH恶化(WHO I组),主要用于儿科、心脏科、呼吸科。

FDA向医务人员及医疗机构通告,不应向儿童(年龄1-17岁)处方西地那非用于肺动脉高压(PAH)的治疗。这一禁用建议是基于近期一项长期临床儿科试验(轻度至中度症状的2341-17PAH患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验)的数据,该试验显示:(1)接受高剂量瑞肺得治疗的儿童其死亡风险高于接受低剂量治疗的儿童,(2)低剂量瑞肺得不能有效改善运动能力。使用瑞肺得治疗儿童PAH不在说明书的范围内(未经FDA批准),并且在瑞肺得说明书中已增加了一项新的警告,指出不推荐将瑞肺得用于儿童患者。

建议患者和护理人员不要在未经医疗卫生专业人士许可的情况下自行更改瑞肺得使用剂量或擅自停用。提醒医疗卫生专业人士,对于儿童使用(尤其是长期使用)这种产品不在说明书范围内,并未经过FDA批准,不推荐使用。

(美国FDA网站)

 

美国评估普拉克索的心力衰竭风险

 2012919日,美国食品药品管理局(FDA)就普拉克索的潜在心力衰竭风险升高问题向公众发布通告,称近期研究结果提示这种药物有导致心力衰竭风险增高的可能,因此需要进一步评估现有的数据。普拉克索(pramipexole,商品名:Mirapex)是一种用于治疗帕金森病体征和症状以及原发性不宁腿综合征中度至重度症状的处方药物,属于多巴胺激动剂类药物,通过替代脑内特定区域产生的控制运动的多巴胺起到治疗作用1

FDA对随机临床试验的汇总分析进行了评价,并发现说明:普拉克索致心力衰竭较安慰剂更常见,但这些结果无统计学意义。FDA还评估了2项流行病学研究,这些研究提示使用普拉克索导致新发心力衰竭的风险升高2,3但因为研究存在局限性,难以确定心力衰竭风险增加是否与普拉克索使用或其他影响因素相关。说明:FDA称将继续与生产厂家合作,进一步明确此风险,并在获取更多信息后说明:及时向公众更新信息。

一项由生产厂家在2008年向FDA提交并于2010年更新的对II期和III期普拉克索随机、安慰剂对照、平行组临床试验的汇总分析中发现,与接受安慰剂的患者(n=4/2820)相比,接受普拉克索治疗患者中新诊断的心力衰竭发生率更高(n=12/4157),但发生率的差异无统计学意义。

为了评估普拉克索与心力衰竭之间的相关性,生产厂家使用英国综合医疗实践数据库(GPRD)发起了一项流行病学研究2这是一项在40-89岁的抗帕金森病药物使用者中进行的病例对照研究。该研究纳入783个心力衰竭病例,并与7,454个对照病例相匹配。结果显示,与未使用多巴胺激动剂相比,任何一种多巴胺激动剂的使用与心力衰竭风险的增加具有统计学意义(风险率RR=1.5895%CI1.26-1.96)。使用单个多巴胺激动剂与未使用特定药物相比,使用普拉克索(RR=1.8695% CI1.21-2.85)和卡麦角林(RR=2.0795% CI1.39-3.07)与心力衰竭风险增加的相关性具有统计学意义。

最近发表了第二项研究与多巴胺激动剂使用相关的心力衰竭风险的流行病学研究结果3。该研究是在新开始使用多巴胺激动剂或左旋多巴的帕金森病患者巢式队列中进行的一项病例对照研究。研究者使用了来自4个以人群为基础的欧洲数据库的数据。共纳入518个出现心力衰竭的病例,与38,641个对照病例相匹配。这项研究的结果未提示与使用左旋多巴相比,当前使用麦角类多巴胺激动剂或当前使用非麦角类多巴胺激动剂与心力衰竭风险增加相关。但在单个非麦角类多巴胺激动剂中,与左旋多巴相比,仅当前使用普拉克索与心力衰竭风险增加相关(OR=1.6195% CI1.09-2.38)。心力衰竭风险增加出现于开始治疗后的前3个月内(OR=3.0695% CI1.74-5.39)以及380岁的患者中(OR=3.3095% CI1.62-7.13);在使用普拉克索时间超过3个月的患者中,心力衰竭风险增加无统计学意义。

流行病学研究具有一些局限性。在GPRD研究中,研究的人群没有限制在帕金森病诊断的基础上,而是纳入了使用抗帕金森病药物的患者(即受试者为使用这些药物的帕金森病、不宁腿综合征、高催乳素血症和未明病因的患者),这可能导致研究人群具有更强的异质性。另一个重要的局限性在于使用医学图表回顾的心力衰竭病例很少2或没有3这两项研究中病例组与对照组的伴有心血管风险因素(如缺血性心脏病、慢性阻塞性肺病和心律失常病史)患者百分率均不平衡,病例组伴有心血管危险因素的患者多于较对照组。尽管两份报告中均包含排除外周水肿患者的敏感性分析,在两项研究中,外周水肿仍可导致心力衰竭的鉴别偏倚。普拉克索与外周水肿相关,这可能导致鉴别出的心力衰竭病例增加。在一般人群中,也可能存在老年患者(年龄380岁)心力衰竭风险增加的潜在影响。

已发表的Mokhles等的研究结果3表明,心力衰竭风险增加仅发生于开始治疗后前3个月内,这个结果很难解释,因为一般认为心力衰竭是慢性起病的。

FDA将继续与生产厂家合作,进一步明确普拉克索的心力衰竭风险,并在获取更多信息后及时向公众更新信息。

ydg弱、心跳加快或不规则;性肺病和心率FDA向医生和患者强调,该局并未作出说明:米拉帕增加心力衰竭风险的结论,并将继续评估这一安全性问题。FDA要求医生在处方普拉克索时应遵循药品说明书中的建议,与患者讨论米拉帕的益处和潜在风险,指导患者,如在使用米拉帕期间发生心力衰竭症状应寻求治疗帮助。FDA告诫患者若无医嘱不要自行停用普拉克索;在使用米拉帕期间出现任何心力衰竭症状,如呼吸短促(运动时或静息状态下),足部、脚踝、下肢或腹部肿胀,疲倦和虚弱、心跳加快或不规则,胸痛,持续咳嗽或喘鸣伴咯白色或粉红色带血痰,应联系医生就诊。曾报告患者在使用米拉帕期间有踝部和/或足部肿胀而不伴有心力衰竭其他体征。

参考文献:

1. MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Drug & Supplements Monograph: Pramipexole. Available from: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a697029.html7. Accessed June 19, 2012.

2. Renoux C, Dell'Aniello S, Brophy JM, Suissa S. Dopamine agonist use and the risk of heart failure. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012;21:34-41.

3.  Mokhles MM, Trifirò G, Dieleman JP, Haag MD, van Soest EM, Verhamme KM, et al. The risk of new onset heart failure associated with dopamine agonist use in Parkinson's disease. Pharmacol Res. 2012;65:358-64.

(美国FDA网站)

 

澳大利亚发布来那度胺与第二原发恶性肿瘤相关性的风险信息

201210月,澳大利亚医疗产品管理局(TGA)发布信息提醒临床医生,临床试验显示来那度胺与第二原发恶性肿瘤发生率升高相关。临床医生应全面考虑药物和第二原发恶性肿瘤的风险效益比,并在治疗期间对患者进行新发肿瘤的筛查。

来那度胺是一种具有抗血管增生和抗肿瘤作用的免疫调节药物。临床主要与地塞米松联合使用,用于经过一种治疗后疾病仍进展的多发性骨髓瘤患者的治疗;来那度胺还用于与5q缺失细胞遗传学异常相关、伴有或不伴有其他细胞遗传学异常的低危或中危骨髓异常增生综合征所致输血依赖性贫血的治疗。

临床试验结果显示,与单纯地塞米松治疗相比说明:1.38例每100患者-年),接受来那度胺/地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者的第二原发恶性肿瘤发生率升高(3.98例每100患者-年)1,所罹患的第二原发恶性肿瘤多数为基底细胞和鳞状细胞皮肤癌,也可见实体性肿瘤。

在澳大利亚,来那度胺尚未批准作为多发性骨髓瘤的一线治疗药物。临床试验结果显示,接受来那度胺治疗的新诊断多发性骨髓瘤患者的第二原发恶性肿瘤发生率是比对照组患者(1.8%)的4倍(7.0%2。临床试验中的病例包括急性髓性白血病、骨髓异常增生综合征、和实体瘤的患者,这些患者接受来那度胺联合美法仑或者自体造血干细胞移植后立即高剂量美法仑治疗;还包括B细胞淋巴瘤病例,如霍奇金淋巴瘤,这些患者是在自体造血干细胞移植后接受来那度胺治疗的。

给医疗卫生专业人员的信息

来那度胺产品信息中的注意事项:

        1.  第二原发恶性肿瘤是在病例数量较少的、接受治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验中观察到的,接受来那度胺说明:/地塞米松治疗的患者与接受安慰剂/地塞米松治疗的患者中第二原发恶性肿瘤(主要包括基底细胞和鳞状细胞皮肤癌)的数量发生了不均衡。

        2.  在开始来那度胺治疗前,临床医生应全面权衡来那度胺发生第二原发恶性肿瘤的风险和疾病治疗的效益比。在治疗前和治疗期间,临床医生应使用标准肿瘤筛查手段对患者进行认真评估,以便及时发现第二原发恶性肿瘤并适当调整治疗。

        3. 如果决定开始来那度胺的治疗,临床医生应在治疗期间对患者进行新发肿瘤的筛查。

参考文献

1. Dimopoulos MA, Richardson PG, Brandenburg N, Yu Z, Weber DM, Niesvizky R, et al. A review of second primary malignancy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood 2012;119:2764-7.

2. Celgene Corporation. Revlimid (lenalidomide). Health Cananda Product Monograph. Revised 2012.

(澳大利亚TGA网站)

 

英国更新特殊患者多利培南的用药方案

英国药物管理局(MHRA)于8月对多利培南应用于某些特殊患者的用药方案进行了更新。

多利培南(Doribax)是一种碳青霉烯类抗菌剂,适用于医院获得性肺炎(包括呼吸机相关性肺炎)、复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染的治疗。

近期对医院获得性肺炎(包括呼吸机相关性肺炎)研究数据显示,当前批准的多利培南剂量对于肾清除功能增强(特别是肌酐清除率CrCl ≥ 150 mL/min)和/或感染的病原体对药物的敏感性可能降低的医院获得性肺炎患者是不够的,应进一步提高治疗剂量。

MHRA对于医疗卫生专业人士的建议:

1.    对于肾清除功能增强和/或感染的病原体对药物的敏感性可能降低的院内获得性肺炎患者,建议将多利培南治疗剂量增加为每8小时静脉输注1 g4小时内输注完。

2. 对于此类感染患者,通常所需治疗持续时间为10-14天,对于假单孢菌属和不动杆菌属等感染患者,治疗持续时间通常更接近14天。

对于肾脏清除率未增强且感染的病原体对药物敏感的院内获得性肺炎(包括呼吸机相关性肺炎)患者或对于复杂性腹腔内感染和复杂泌尿系感染患者的治疗,则无需更改多利培南推荐剂量。

说明:(英国MHRA网站)

 

英国更新左氧氟沙星的适应症

20129月,英国药物管理局(MHRA)发布有关更新左氧氟沙星的适应症信息。

只有在对急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性加重、社区获得性肺炎或复杂皮肤和软组织感染无法采用其他药物治疗时或其他药物治疗无效的情况下,考虑使用说明:左氧氟沙星(一种氟喹诺酮类抗生素)。

这一限制是对总体有效性和安全性数据进行研究得出的结果,研究结果显示,左氧氟沙星不适合作为这些适应症的一线治疗药物,评估的风险因素包括严重肝脏毒性、心律失常、重度皮肤反应和肌腱断裂等。

口服和静脉用左氧氟沙星的其他经核准的适应症保持不变。

将对所有左氧氟沙星产品的产品信息进行更新,纳入上述建议。

在处方左氧氟沙星时,应考虑关于合理使用抗生素和抗生素耐药患病率的官方指南(如NICE指南)。

(英国MHRA网站)

 

英国更新辛伐他汀的禁忌症

英国药物管理局(MHRA)与20128月发布了辛伐他汀禁忌症的更新情况。

英国于20105月的《药物安全性更新》已经发布过关于辛伐他汀的通告,称使用高剂量(每日80 mg)辛伐他汀增加肌病风险。鉴于与使用辛伐他汀相关的患肌病方面的风险,近期对临床试验数据、自发报告病例和药物相互作用研究的分析结果进一步导致对辛伐他汀处方信息的修改。修改的内容包括与某些药物联合使用的配伍禁忌以及当辛伐他汀与一些其他药物并用时的最大推荐剂量,由于这些相互作用可能增加辛伐他汀的血浆浓度,进而导致患肌病和/或横纹肌溶解的风险增加。特别需要注意的是:

        1. 禁止辛伐他汀与环孢菌素、达那唑和吉非贝齐联合使用。

        2. 辛伐他汀与氨氯地平或地尔硫卓并用时的最大推荐剂量为20 mg/天。

所有药物相互作用更新如下表:

与肌病/横纹肌溶解风险增高相关的药物相互作用

相互作用的药物

处方建议

伊曲康唑

酮康唑

泊沙康唑

红霉素

克拉霉素

泰利霉素

HIV蛋白酶 抑制剂(如奈非那韦)

萘法唑酮

环孢菌素

达那唑

吉非贝齐

禁与辛伐他汀联合使用

其他贝特类药物(非诺贝特除外)

辛伐他汀用量不可超过每日10 mg

胺碘酮

氨氯地平

维拉帕米

地尔硫卓

辛伐他汀用量不可超过每日20 mg

夫西地酸

应对患者进行严密监测。可考虑暂时停用辛伐他汀。

葡萄柚汁

使用辛伐他汀时应避免饮用葡萄柚汁。

 

(英国MHRA网站)

 



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