美国FDA警告帕罗西汀增加成年患者自杀风险

    2006年5月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）公布了葛兰素史克公司致医疗专业人员的一封信，信中警告帕罗西汀可能引起成年抑郁症患者自杀风险升高，并提醒医疗专业人员帕罗西汀的说明书已经更新。

原有帕罗西汀以及所有其他抗抑郁药的说明书在“警告”项下都包括了这样的内容：“不论患有抑郁症（Major Depressive Disorder,MDD）的成年人或儿童是否服用了抗抑郁药物，都可能出现病情恶化和/或自杀念头（suicidal ideation）和自杀行为(suicidal behavior)，而且这种风险会一直持续，直到病情明显好转。”

    近期，葛兰素史克公司针对自杀行为和自杀念头进行了一项新的Meta分析。分析是基于对患有MDD及其他精神疾病（如惊恐障碍、广泛焦虑症、强迫症）的成年人进行的帕罗西汀和安慰剂对照试验，这些试验包含了8958名使用帕罗西汀治疗的患者和5953名使用安慰剂对照的患者。

分析结果显示，18－24岁的成年患者（以下简称“青年患者”）使用帕罗西汀出现自杀行为的发生率要高于安慰剂使用者（17/776 [2.19%] vs 5/542 [0.92%])，而在25岁以上患者中却没有观察到这种升高现象。尽管在青年患者中此结果没有统计学意义，但在服用帕罗西汀的抑郁症和非抑郁症患者中却差别很大。

进一步分析，对于MDD患者，使用帕罗西汀出现自杀行为的发生率较使用安慰剂者高(11/3455 [0.32%] vs 1/1978 [0.05%])。虽然这一差别具有统计学意义，但由于绝对数量和事件的发生率较小，对分析结果的考虑还需慎重。这些成年MDD患者自杀行为（均表现为自杀企图/suicide attempts）大部分（8/11）都发生在18－30岁青年人之中,表明在患有精神疾病的青年患者中，自杀行为的发生可能扩展到24岁以上的人群。

葛兰素史克公司强调，尽管已经证明帕罗西汀的疗效显著（经专业标准疾病测量表，如汉密顿抑郁量表和Montgomery-Asberg抑郁症等级量表判定），但在对MDD患者的研究中观察到自杀行为增加的风险，因此，对用帕罗西汀治疗的患者，尤其是青年患者及病情正在缓解的患者，细心监护是非常重要的。

公司称，鉴于自杀事件发生的概率和绝对数值较小，以及Meta分析的回顾性特点，且自杀事件属于精神疾病本身的一个症状，使得药品的影响变得模糊不清，所以对帕罗西汀和自杀之间的因果关系难以得出定论。但公司认为必须重视这些研究结果，并主动修改了帕罗西汀的说明书。

葛兰素史克公司始终认为，使用帕罗西汀对MDD及非抑郁症精神疾病的成年患者进行治疗，总体效益大于风险。

    更新说明书的产品包括盐酸帕罗西汀（paroxetine hydrochloride,商品名：PAXIL）和盐酸帕罗西汀控释制剂（商品名：PAXIL CR）。PAXIL用于治疗成年患者的抑郁症、强迫症、惊恐障碍、社交焦虑症、广泛焦虑症和创伤后应激障碍；PAXIL CR用于治疗成年患者的抑郁症、惊恐障碍、社交焦虑症和月经前焦虑症。

（美国FDA网站）

u 编者提示：

1、中美天津史克制药有限公司的盐酸帕罗西汀片在我国生产，商品名：赛乐特。帕罗西汀的其他生产企业有：浙江华海药业股份有限公司（商品名：乐友）、浙江尖峰药业有限公司。

2、检索国家药品不良反应监测中心数据库，与帕罗西汀自杀行为相关的不良反应报告共3例，均为自杀企图（无死亡）。3例报告患者年龄分别为18岁、37岁、55岁。

英国MHRA就帕罗西汀增加成人自杀风险发布信息

2006年5月10日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，称葛兰素史克公司发表了一项有关帕罗西汀（paroxetine，商品名：Seroxat）临床试验的新分析结果，公司在结果中强调，对使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类（SSRIs）抗抑郁药的患者，密切监测他们症状恶化和情绪波动是十分重要的。MHRA及其人用药品委员会正在对此项新研究结果进行评价，在和欧洲其他主要机构进行深入研讨后，将对帕罗西汀的说明书和患者须知进行必要的修改。

此前，MHRA药品安全委员的“SSRIs安全问题专家讨论组”曾经对帕罗西汀的安全性进行过审查，主要审查结果如下：

一、成年患者使用SSRIs与自杀行为

l       流行病学证据表明，抑郁症患者被送到医疗机构时刚好是自我伤害的高发期。临床经验表明，在抑郁症治疗早期，患者自杀的危险性很高。

l       在帕罗西汀治疗早期，由医疗专业人员或其他人员进行适当的看护和密切监测是十分重要，尤其在患者用药后出现新症状或者症状恶化时。

l       研究表明， SSRIs处方量的增加没有导致自杀率的上升，但因为很多因素与自杀倾向有关，这个发现解释起来比较困难。

l       已有的临床数据（包括未发表的）显示，与安慰剂相比，使用SSRIs产生自杀想法和自我伤害的危险性略高。但临床证据还不足以证明不同的SSRIs之间，或者SSRIs与其他抗抑郁药之间，在对自杀行为的影响方面存在显著差异。

l       通过对“综合医疗研究数据库”（General Practices Research Detabase，GPRD）的研究表明，使用SSRIs与三环类抗精神病药相比，发生自杀行为的危险性并没有增加。

l       没有确切证据表明停用SSRIs，自我伤害或自杀想法会增加。

l       自杀行为与服药剂量的相关性方面的证据不充分，但患者用药剂量改变时，应注意监测患者新症状出现或者病情恶化。

二、青年患者使用SSRIs与自杀行为

已观察到儿童和青少年使用SSRIs出现自杀行为的风险增加，那么这种风险在青年人（young adults）中是否相似呢？专家组对每个产品的临床数据进行了审查，研究它们对青年人可能产生的影响，“综合医疗研究数据库”的研究也主要集中在这个年龄段。根据这些分析，工作组得出结论，认为没有明显的证据证明18岁及18岁以上患者的自我伤害和自杀想法的危险性增加。然而，考虑到不同年龄阶段成熟程度不同，青年人存在自杀的高发背景，所以作为预防措施要对使用SSRIs的青年患者严密监视。专家组还建议，以后对SSRIs进行安全性和有效性评价时，青年人应单独评定。

基于以上结果，专家组提出了以下两条建议(此次MHRA发布信息，并没提出新的建议，而是重申了这两条建议)：

l    在帕罗西汀治疗早期，尤其是在开始治疗后出现症状恶化或新症状时，医疗专业人员或其他相关人员的细心监护是十分重要的。

l    18-29岁青年患者服药后出现自杀行为的危险性比29岁以上成年人更高，应进行严密监视。

在向公众发布的使用帕罗西汀问答中，MHRA建议，帕罗西汀不应用于儿童抑郁症的治疗。对于大多数成年患者，使用帕罗西汀用于治疗抑郁症和焦虑症的效益大于风险，但病人必须在治疗过程中受到细心监护。

自1999年帕罗西汀上市以来，英国通过黄卡（药品不良反应报告系统）收集到9384例与帕罗西汀（Seroxat）相关的报告，其中包括50例自杀报告，30例自杀企图的报告，131例自杀想法的报告。

（MHRA网站）

英国MHRA公布文拉法辛安全性评估结果

2006年5月31日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）公布了新的有关文拉法辛（venlafaxine,商品名：Efexor/ Efexor XL）的安全性评估结果，尤其是对过量使用文拉法辛引起毒性反应的评估，并随之更新了药品说明书。

相关背景

文拉法辛为选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（SNRIs）抗抑郁药，1994年在英国上市，用于治疗抑郁症。

已发现文拉法辛过量使用，无论是单独用药还是混合用药，都可产生致命的毒性反应。在企业收到的过量使用文拉法辛报告中，约10％导致死亡；在MHRA药品不良反应数据库中，过量使用（单独用药）文拉法辛的致死率达到27％。对该产品的回顾性分析表明，文拉法辛过量死亡的发生率明显高于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类（SSRIs）药物，同时考虑到该药可能引起的致命的心脏毒性，2004年12月MHRA对文拉法辛采取了限制性措施（仅用于中到重度抑郁症患者，必须由专业医师指导使用，忌用于有心脏疾患的病人，需要进行ECG和电解质监测），并开始对该产品的安全性，尤其是药物过量的毒性反应问题进行评估。

评估结论

经过评估，MHRA的人用药品委员会就文拉法辛剂量相关的毒性问题，以及文拉法辛与SSRIs和三环类抗抑郁药安全性比较，得出以下结论：

       文拉法辛过量使用能够产生多种毒性反应，虽然大多不会危及生命，但偶然在剂量≥2g时也会导致死亡。可能的死亡原因包括心脏毒性、癫痫、5-羟色胺综合征/肌肉毒性、中枢神经系统作用（CNS depression），但其中主要的死亡原因还不清楚。

       已发现患者对文拉法辛毒性的敏感性存在很大的个体差异，但对此没有很好的解释。从药效学方面考虑，某些存在心脏疾患、癫痫史、酗酒史等因素的患者，毒性反应的风险可能增加。从药代动力学方面考虑，一些患者，如CYP2D6低代谢人群（尤其是服用强效CYP3A4抑制剂），由于文拉法辛在体内的暴露量增加，毒性反应也可能增加。

       药物在敏感人群中引起自杀行为可能是增加总体死亡率的因素，排除此可能性的数据并不充足。已有证据表明儿童使用抗抑郁药自杀风险升高，而这种效应在青年人（young adults）中也可能存在。但这种作用很小，因证据不足，尚无法比较文拉法辛和SSRIs的自杀风险。

       过量使用三环类抗抑郁药可出现致命的毒性反应，这一点已被广泛认知。有证据表明，文拉法辛潜在致命的毒性反应较三环类抗抑郁药低，但较SSRIs高。据估计，文拉法辛过量使用导致的死亡率在1/330和1/500之间，明显高于相同剂量的氟西汀（SSRIs）。

       要分析文拉法辛与SSRIs毒性不同的可能原因，还需要大量研究和可靠的数据，这正是目前缺乏的。尽管一些临床前数据表明，文拉法辛过量可能出现心脏毒性，但上市后该产品引起心律失常的报道较为罕见。观察性研究和系列病例研究不能证明文拉法辛比SSRIs心脏毒性更高。然而，排除文拉法辛心脏毒性的证据也不充足。文献和不良反应自发报告系统数据提示，文拉法辛过量使用较SSRIs更易导致癫痫发作、5-羟色胺综合征和肌肉毒性。

风险管理措施

针对以上结论，委员会建议采取以下措施以减少文拉法辛过量带来的风险。

      文拉法辛作为SSRIs后的二线抗抑郁药使用。委员会认为，此前的限制措施不能确保轻度抑郁症患者得到安全的治疗，也没有更多证据证明在治疗严重的抑郁症方面文拉法辛比SSRIs更有效。因此委员会认为在治疗指南中将文拉法辛作为二线药使用更合理。

      对药品包装进行限制。使用一种2周用量的包装可能对减少该药品的风险有作用，尤其是在刚开始使用文拉法辛或剂量调整时。

      鉴于与该产品剂量相关的毒性反应，以及重度抑郁症患者自杀风险增高，使用高剂量文拉法辛（≥300mg）必须由专业医师监护。

      在文拉法辛的说明书中加入相关禁忌和警告，包括以下几方面内容：

心脏毒性：心脏毒性可能是文拉法辛高剂量致死的原因之一，已有高危人群使用该药导致室性心律失常的证据。因此应该警告有心脏疾患的病人使用文拉法辛可能导致心律失常的风险增高。专家组认为ECG和电解质监测对减少风险并没有太大作用，应从说明书中去掉。

高血压：证据表明文拉法辛（尤其是高剂量）可能导致血压升高，且在一些病人中尤为严重。因此对高血压不能控制的病人使用文拉法辛是不适当的，高血压应作为禁忌症。

合并使用SSRIs：由于可能的药效学和药代动力学相互作用（尤其是在高剂量下），文拉法辛与SSRIs合并使用应该在专业医师的监护下进行。

其他相互作用：合并使用CYP3A4强效抑制剂（如红霉素、蛋白酶抑制剂等），或合并使用可抑制CYP2D6和CYP3A4的药品，只有在必要的情况下进行。

（MHRA网站）

u 编者提示：惠氏制药有限公司文拉法辛缓释胶囊（商品名：怡诺思，英文商品名：Efexor XR，规格：150mg ,75mg）在我国进口。其说明书中文拉法辛的最大治疗剂量不超过225mg/天。在Efexor的外文说明书中，推荐的最大剂量为225mg/天，但称非常严重的患者在平均375mg/天的治疗剂量下有效。

EMEA推荐氟西汀用于治疗儿童和青少年抑郁症

近日，欧洲药品监管局（EMEA）推荐氟西汀（fluoxetine,Prozac）用于治疗8岁以上儿童和青少年中到重度抑郁症的治疗。EMEA的人用药品委员会（CHMP）认为：使用Prozac的利益大于潜在的风险，但药品生产商礼来公司必须进行相关研究，以确保“Prozac的安全性是可被接受的”。

氟西汀为选择性5－羟色胺再摄取抑制剂类（SSRIs）抗抑郁药，在欧盟多个国家被用于治疗成年人抑郁症、强迫症以及神经性贪食症。2005年EMEA曾发布信息，认为SSRIs不适用于儿童和青少年抑郁症和焦虑症的治疗（见《药物警戒快讯》2005年第6期）。

CHMP在对公司递交的扩大适应症申请进行审查后得出结论，认为Prozac在儿童和青少年中的疗效确切，可用于心理治疗无效的抑郁症患者。 CHMP同时强调医生和患者家长应密切监测患者有无自杀行为（尤其是在开始治疗时）。在剂量方面，推荐开始治疗量为10mg/天，在1-2周后可增至20mg/天。

（EMEA网站）