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药物警戒快讯2024年第3期（总第251期）
发布日期：2024-03-25
英国提示氟喹诺酮类药物必须仅在其他常用抗生素不适用时才可使用 近期，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布消息，全身用氟喹诺酮类药物从现在开始必须仅在其他常用抗生素不适用的情况下才可处方。这是MHRA对当前用于降低已知的致残风险和潜在的长期或不可逆副作用措施的有效性审查之后的决定。
给医务人员的建议：
 全身性（口服、注射或吸入）氟喹诺酮类药物会导致长期（长达数月或数年）、致残性以及潜在的不可逆的副作用，有时会影响身体多个系统和感觉  英国全身用氟喹诺酮类药物的适应症已经更新，此类药物仅在通常推荐用于感染的其他抗生素不适用的情况下使用 认为其他抗生素不适用且可能需要使用氟喹诺酮类药物的情况如下： 对推荐用于感染的其他一线抗生素有耐药性 患者对其他一线抗生素是禁忌 患者使用其他一线抗生素发生了副作用需要停药 其他一线抗生素治疗失败 此次措施比之前的措施更进一步，之前的措施要求氟喹诺酮类药物不应用于非严重或自限性感染或非细菌性疾病，例如非细菌性（慢性）前列腺炎。这些措施仍然有效  应提醒患者一旦出现严重不良反应的迹象时，应停止氟喹诺酮类药物的治疗，如肌腱炎或肌腱断裂、肌肉疼痛、肌无力、关节疼痛、关节肿胀、周围神经病变和中枢神经系统效应，并立即联系医生 详情请参阅MHRA的患者信息单（常规打印或大号打印） 对使用氟喹诺酮类抗生素产生自杀意念和自杀行为的风险保持警惕。关于这些风险的提示信息详见2023年9月的《药品安全更新》（Drug Safety Update） 2023年8月发布的《药品安全更新》中的提示信息如下： 避免在先前对喹诺酮类抗生素（例如萘啶酸）或氟喹诺酮类药物有严重不良反应的患者中使用氟喹诺酮类药物 60岁以上的老年人和肾功能受损或实体器官移植的患者使用氟喹诺酮类药物时要特别小心，因为其肌腱损伤的风险更高 避免皮质类固醇与氟喹诺酮类药物合并用药，因为这可能会加剧氟喹诺酮类药物引起的肌腱炎和肌腱断裂 在黄卡网站或通过黄卡应用程序报告对氟喹诺酮类抗生素的疑似不良反应 医务人员向患者和护理人员提供的建议：
 氟喹诺酮类抗生素包括环丙沙星、德拉沙星（delafloxacin）、左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星，这些药物也可能有商品名称，因此患者应查看所有处方抗生素的详细信息 据报道，氟喹诺酮类抗生素会引起涉及肌腱、肌肉、关节、神经或心理健康的严重副作用，这些副作用会导致一些患者的长期或永久性残疾 如果有以下任何副作用迹象，请停止使用氟喹诺酮类抗生素，并立即联系医生： 肌腱疼痛或肿胀，如果发生这种情况，在就医前请休息疼痛部位 关节疼痛或肩部、手臂或腿部等关节肿胀 异常疼痛或感觉（如持续的针刺感、刺痛、瘙痒、麻木或灼烧感）、腿部或手臂无力或行走困难 严重疲劳、情绪低落、焦虑、记忆力问题或严重睡眠问题视觉、味觉、嗅觉或听觉的变化 如果在使用氟喹诺酮类药物的任何时候有任何上述不良反应，请告知您的医生，这意味着将来应避免使用此类药物 全身用氟喹诺酮类药物的副作用
全身用和吸入性氟喹诺酮类药物与严重、致残、长期和潜在不可逆的不良反应的风险有关，估计每10000名使用氟喹诺酮药物的人中至少有1至10人发生不良反应。这些不良反应可影响多个人体系统，包括骨骼肌肉、神经、精神和感觉反应。据报道，患者发生这些不良反应与其年龄和潜在风险因素无关。
有患者报告称，经历长期或致残性的不良反应会影响其心理健康，尤其是当患者认为医务人员没有充分认识到这些反应或与氟喹诺酮相关的可能性时。肌腱损伤可能在开始治疗后48小时内发生，也可能延迟数月，在停止治疗后出现。
目前还没有针对这些副作用的有效的药物治疗方法。然而，重要的是，一旦出现肌肉骨骼、神经或精神副作用的最初迹象，如上文所述，应立即停止使用氟喹诺酮类药物，以避免进一步暴露，因为这可能会加剧不良反应。应对这些症状进行适当的调查。
MHRA的评估及对氟喹诺酮类药物使用的进一步限制
2019年对氟喹诺酮类药物的使用进行了限制，以将这些不良反应的风险降至最低。MHRA已经审查了这些措施在英国的有效性，并征求了人类药物委员会（CHM）的意见。作为此次审查的结果，有关这些风险的提示发表在2023年8月的《药品安全更新》上。
MHRA目前已经采取了额外的监管措施，更新了所有全身用氟喹诺酮类药物的适应症，明确这些药物仅在其他常规推荐的抗生素不适用时使用。认为其他抗生素不适用的情况如下：
 对推荐用于感染的其他一线抗生素有耐药性患者对其他一线抗生素是禁忌患者使用其他一线抗生素发生了副作用需要停药 其他一线抗生素治疗失败 已对安全性信息中关于致残和潜在的长期或不可逆副作用的描述进行了更新，以包括更多关于这些反应中可能伴随的精神症状方面的细节。这些症状可能包括睡眠障碍、焦虑、惊恐发作、困惑或抑郁。虽然无法使用现有数据准确估计致残和潜在的长期或不可逆副作用的发生频率，但最新的报告率表明，每10000名患者的最低发生频率在1至10之间。
（信息来自英国MHRA网站）
原文链接：
https://www.gov.uk/drug-safety-update/fluoroquinolone-antibiotics-must-now-only-be-prescribed-when-other-commonly-recommended-antibiotics-are-inappropriate
欧盟警示奈玛特韦片/利托那韦片组合包装与治疗窗窄的免疫抑制剂合用时严重和潜在致死性不良反应的风险
2024年2月9日，欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布信息提示医务人员，奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（商品名：Paxlovid）与某些安全剂量范围较窄（剂量的微小变化可能导致严重不良反应）的免疫抑制剂合并使用时，有发生严重和潜在致死性不良反应的风险，因为药物相互作用导致人体消除这些药物的能力降低。
Paxlovid用于治疗伴有进展为重症高风险因素且不需要吸氧的新冠病毒感染的成人患者。相关的免疫抑制剂包括钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素）和mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司），上述药物可降低免疫系统活性，常用于治疗某些自身免疫性疾病或防止移植器官排斥。
Paxlovid仅在可以密切和定期监测他克莫司、环孢霉素、依维莫司或西罗莫司血药浓度的情况下，才可以与上述药物合并使用，以降低药物相互作用导致严重不良反应的风险。医务人员需要咨询多学科专家小组，以管理与上述药物合并使用的复杂性。
Paxlovid不应与体内消除高度依赖于肝酶CYP3A的药物合并使用，这些药物的安全剂量范围也较窄。这包括称为伏环孢素（voclosporin）的免疫抑制剂。在开始使用Paxlovid治疗之前，医务人员应仔细权衡Paxlovid治疗的潜在获益以及与免疫抑制剂合并使用时严重不良反应的风险。
PRAC审查了所有可获得的证据，包括严重不良反应的个例报告，其中一些是死亡报告，由Paxlovid和这些免疫抑制剂的药物相互作用导致。在某些情况下，这些免疫抑制剂的血药浓度迅速上升到中毒水平，导致了危及生命的情况。因此，PRAC同意发送致医生函（DHPC），以提醒医务人员关注这些药物相互作用的风险，此风险是已知的，并已在Paxlovid的产品信息中进行了描述。
在此建议被采纳后，DHPC将由上市许可持有人根据议定的沟通计划发送给医务人员，并在医务人员直接沟通网页（direct healthcare professional communications page）以及欧盟成员国的国家注册网页（national registers）发布。
（信息来自欧盟EMA网站）
原文链接：
https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-5-8-february-2024
欧盟警示纳武利尤单抗的细胞因子释放综合征风险
欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议更新纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）的产品信息，增加细胞因子释放综合征（一种全身炎症反应综合征，可由多种因素引发），作为输液相关反应的一种情况加以提示。输液相关反应在产品信息中已提及。
纳武利尤单抗是一种用于治疗多种癌症的免疫检查点抑制剂。
PRAC在审查了上市许可持有人累积数据评估结果等现有证据后同意提出该建议。
（信息来自WHO Pharmaceuticals Newsletter）
原文链接：
https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/375843/9789240088825-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y
日本警示血管内皮生长因子或其受体抑制剂导致动脉夹层风险
日本药品医疗器械管理局（PMDA）于2024年2月15日发布一项评估的研究结果，该项研究主要目的是评估在2012年4月1日至2020年3月31日期间接受任何血管内皮生长因子（VEGF）或其受体（VEGFR）抑制剂（以下简称VEGF/VEGFR抑制剂）处方的患者在随访期间动脉夹层的发生率，VEGF/VEGFR抑制剂包括以下12种药品:阿昔替尼（Axitinib）、阿柏西普（aflibercept beta (genetical recombination)、苹果酸卡博替尼（cabozantinib malate）、苹果酸舒尼替尼（sunitinib malate）、索拉非尼（sorafenib tosilate）、尼达尼布（nintedanib ethanesulfonate）、帕唑帕尼（pazopanib hydrochloride），凡德他尼 （vandetanib）、贝伐珠单抗（bevacizumab (genetical recombination）包括生物仿制药)、雷莫芦单抗（ramucirumab (genetical recombination）、瑞戈非尼（Regorafenib hydrate）和仑伐替尼（Lenvatinib mesilate）。该研究的背景为，2019年8月欧洲药品管理局建议针对全身用VEGF/VEGFR抑制剂产品特性概要的特别警告和注意事项中增加动脉瘤和动脉夹层风险提示。2020年3月美国食品药品管理局（FDA）将动脉瘤和动脉夹层风险添加到说明书的不良反应项下。日本收到多例动脉夹层病例报告，其中1例不能否认与贝伐珠单抗的因果关系，2020年6月将动脉夹层加入到该药品说明书中的临床重要不良反应项下；除贝伐珠单抗外的VEGF/VEGFR抑制剂，虽然可以解释动脉夹层可能是由于VEGF/VEGFR抑制剂的作用机制引起，但当时还没有足够的具体数据支持上述关联性，因此未修订药品说明书。
该项研究结论认为：①对于每种VEGF/VEGFR抑制剂，动脉夹层的风险与贝伐珠单抗（基因重组）相比始终为相当或更高水平。②与贝伐珠单抗（基因重组）相比，结果显示凡德他尼（Vandetanib）的发生率最高。但因为处方凡德他尼的患者数量明显少于其他VEGF/VEGFR抑制剂，这可能会影响研究结果。③考虑到贝伐珠单抗（基因重组）已发布动脉夹层风险的预防措施，上述结果可表明VEGF/VEGFR抑制剂与动脉夹层发生之间存在一定效应。由于本研究使用的日本健康保险理赔和专项健康检查国家数据库具有跨医疗机构的可追溯性，因此观察到的VEGF/VEGFR抑制剂处方期的动脉夹层发生情况具有较高的普适性。另一方面，因不可避免的客观因素影响，评估结果存在一定的局限性。
（信息来自日本 PMDA网站）
原文链接：
https://www.pmda.go.jp/files/000266522.pdf
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国家市场监督管理总局
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